Sich wiederholende RNA-Abschnitte spielen offenbar eine wichtige Rolle bei der Metastasierung von Dickdarmkarzinom-Zellen. Das haben Forscher der Grazer Med-Uni rund um den Mediziner und Molekularbiologen Martin Pichler gemeinsam mit internationalen Kollegen unter anderem aus Texas und Südkorea erkannt. Ihre Erkenntnisse zur lnc-RNA FLANC haben sie vor kurzem im Journal „Gut“ publiziert, wie die Medizinische Universität am Dienstag mitteilte.
Das Kolorektal-Karzinom, auch Dickdarmkrebs genannt, ist bei Männern und Frauen die dritthäufigste diagnostizierte Krebserkrankung und entsteht über mehrere Jahre aus dem Darmepithel. Gefördert wird die Erkrankung durch Bewegungsmangel und ungesunde Ernährung. Das Auftreten von Metastasen in der Leber und anderen Organen beeinflusst den Behandlungserfolg maßgeblich. Forscher suchen daher intensiv nach Faktoren, die die Metastasierung auslösen, um hier einen Riegel vorzuschieben.
Die Entstehung des Karzinoms ist komplex: Neben klassischen genetischen Faktoren, wie Veränderungen in Tumor-Suppressor und Genen, die unter bestimmten Bedingungen gesunde Zellen zu Tumorzellen transformieren (Onkogenen), stehen auch andere molekulare Faktoren damit im Zusammenhang, wie Pichler beschrieb. Er untersucht insbesondere die sogenannte „dunkle Materie“ des menschlichen Genoms – jenen Großteil der DNA Sequenz, der nicht-codierend (non-coding) ist, also keine Bauanleitungen für Proteine enthält und offenbar eine andere Bedeutung hat. Dazu nimmt er die RNA genau unter die Lupe.
RNA entsteht, wenn die genetische Information – die DNA – abgelesen wird. Nicht-codierende RNA-Moleküle tragen keine Informationen für den Bau eines Proteins, sind aber keineswegs überflüssig, sondern übernehmen wichtige regulatorische Funktionen. Bisher wurde jedoch erst ein Bruchteil ihrer biologischen Rolle und ihrer molekularen Mechanismen erkannt. „Es ist wie ein versunkener Schatz, der erst gefunden werden muss, um seine Bedeutung zu erkennen“, umschrieb Pichler die Besonderheiten seines Forschungsgebietes. Der Grazer Internist war bis 2015 mit einem Erwin-Schroedinger-Stipendium an einer der größten Krebskliniken in den USA, dem MD Anderson Cancer Center der University of Texas in Houston im Bereich des Dickdarmkarzinoms tätig und wurde dort auch zum Adjunct Associate Professor ernannt.
Pichler und seine internationalen Kollegen sind bei Dickdarmkrebszellen im Bereich der Genom-Sequenzen, die sich in bestimmten Abschnitten häufiger als normal wiederholen, fündig geworden. Sie haben dort eine lange neue Non-Coding RNA (lnc RNA) entdeckt. „Diese entsprechend dem Fundort als FLANC bezeichnete RNA, ist in Dickdarmkrebsgewebe signifikant angereichert und führt bei Patientinnen und Patienten zu einem deutlich schlechteren Krankheitsverlauf“, erklärte der Grazer Wissenschafter.
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Das Forscherteam hat in Zellkultur und Mausmodellen gezeigt, dass FLANC durch Auslösen oder Verhindern des Zelltodes die Metastasierung der Tumorzellen regulieren kann. Demzufolge könnten Therapeutika, die auf solchen RNA-Abschnitten beruhen, die abgelesenen Informationen bereits auf RNA-Ebene löschen oder modifizieren.
Daher hat das Team in einem Mausmodell versucht, FLANC durch zielgerichtete Mikropartikel, die bereits bestehende RNA-Therapeutika enthielten, zu behandeln. „Zu unserer positiven Überraschung konnten wir einen dramatischen Rückgang der bereits messbaren Metastasen in der Leber nach einigen Behandlungen im Labormodell erkennen“, fasste Pichler die Ergebnisse der bisherigen Versuche zusammen. Laut dem Grazer Forscher gehört FLANC zu den Transkripten, die für Primaten spezifisch sind. Die Behandlung im Mausmodell zeigte keine Nebenwirkungen in anderen Organen oder Entzündungsreaktionen, wie sie bei RNA-gerichteten Therapeutika manchmal beobachtet werden.
„RNA-gerichtete Therapeutika erleben gerade eine Renaissance, sie werden bei der Behandlung von seltenen Erbkrankheiten, aber auch bei Volkskrankheiten wie der Hyper-Cholesterinämie bereits eingesetzt“, berichtete Pichler. Er sei zuversichtlich, „in absehbarer Zukunft Medikamente gegen Krebserkrankungen auf dieser Basis zu entwickeln“. Parallel arbeiten der Grazer Onkologe und seine Kollegen an weiteren neuen Non-Coding RNA-Molekülen und deren Charakterisierung auch bei anderen Krebserkrankungen wie Brust- und Nierenkrebs.
